Isernia è una delle sedi vescovili più antiche: si fa risalire al sec. IV. La sua cattedrale venne eretta sui resti di un tempio pagano del III sec. a.C. utilizzandone il basamento con lo stesso orientamento. L’attuale costruzione in forme neoclassiche venne completata nel 1837, dopo il terremoto del 1805. Caratteristico il campanile che sorge sul lato sinistro poggiando su un possente arco ogivale trecentesco. Monofore a tutto sesto si aprono nei due piani più alti, sui quali, quasi certamente, se ne impostavano altri. L’interno s’illumina coi colori che il giovanissimo Amedeo Trivisonno (1904-1995), nativo di Campobasso, profuse con fervida fantasia e sicurezza di disegno. Nella cupola, di fronte alla scena di S. Michele che travolge Lucifero e i suoi demoni, sfolgora la luce di Maria Assunta in cielo, sorretta dagli Angeli e contemplata dagli Apostoli. Nei pennacchi i Santi che si distinsero per la loro devozione a Maria: Giovanni Damasceno, Bernardo, Dionisio e Timoteo. Oggetto di particolare venerazione è la Madonna Via Lucis, portata a Isernia nel 1500 da profughi provenienti da Rodi. In un reliquiario di artista sulmonese del primo ‘400 si venera la testa di S. Nicandro.